연구는 Sanfilippo 유형 B 시험에서 청소년에게 사용되는 치료 용량을 지원합니다.

Aug 09, 2023

연구는 Sanfilippo 유형 B 시험에서 어린이에게 사용된 치료 용량을 지원합니다.

작성자: Lindsey Shapiro, PhD | 2023년 6월 1일

산필리포 증후군 B형 환자를 위한 실험적 효소 대체 요법인 트랄레시니다제 알파(Tralesinidase alfa)는 안전했으며 인간이 아닌 영장류, 특히 시노몰구스 원숭이에서 좋은 뇌 분포를 보였다는 새로운 연구 결과가 밝혀졌습니다.

투여량, 주입 기간, 제형에 관계없이 치료 내약성은 동등하게 우수했습니다.

과학자들에 따르면, 이번 발견은 최근 진행 중인 1/2상 임상 시험(NCT02754076)과 진행 중인 공개 연장 단계(NCT03784287)에서 산필리포 B형 어린이에게 사용된 투여 요법을 전반적으로 뒷받침합니다. 해당 연구에 참여한 소아 환자들은 일주일에 한 번씩 트랄레시니다제 알파로 치료를 받고 있습니다.

새로운 연구에서는 "[트랄레시니다제 알파]를 사용한 임상 시험에 소아 환자가 포함되었기 때문에 관련 연령 창인 11개월에서 14개월 사이의 어린 원숭이가 사용되었습니다"라고 과학자들은 썼습니다.

"청소년 시노몰구스 원숭이에게 뇌실내 주입을 통해 투여된 트랄레시니다제 알파의 안전성, 약동학 및 CNS 분포"라는 연구는 독성학 보고서(Toxicology Reports)에 발표되었습니다.

산필리포 B형에서는 헤파란 황산염이라는 분자가 세포 내부에 독성 수준까지 축적됩니다. 이는 헤파란 황산염 분해에 관여하는 효소인 알파-N-아세틸-글루코사미니다제(NAGLU)의 생산 부족으로 이어지는 유전적 돌연변이의 결과로 발생합니다.

뇌의 신경 세포 및 기타 세포 유형은 특히 헤파란 황산염의 독성 효과에 취약하므로 환자는 행동 증상 및 발달 퇴행으로 표시되는 일종의 아동기 치매를 경험합니다.

AX 250으로도 알려져 있는 트랄레시니다제 알파(tralesinidase alfa)는 환자에게 실험실에서 만든 NAGLU 버전을 제공하는 실험적 효소 대체 요법으로, 올바른 세포 구획에 흡수되도록 특정 변형을 적용했습니다.

이는 두개골에 이식된 장치를 통해 뇌실내(ICV) 주입(뇌의 체액이 채워진 구멍에 직접 주입)으로 제공됩니다. 이러한 전달 방식을 통해 치료법이 뇌에 효과적으로 분포될 수 있습니다.

원래 BioMarin Pharmaceutical에서 개발한 tralesinidase alfa는 현재 매사추세츠에 본사를 둔 회사인 Allievex가 소유하고 있습니다. 세포, 쥐, 개 모델을 대상으로 한 전임상 연구를 바탕으로 이 치료법은 현재 산필리포 B형 어린이를 대상으로 테스트되고 있습니다.

이제 BioMarin과 Allievex의 연구자들은 인간이 아닌 어린 영장류인 원숭이에게 다양한 용량과 주입 속도로 투여했을 때 트랄레시니다제 알파의 안전성과 뇌 분포에 대해 더 자세히 알아보려고 했습니다.

일련의 실험을 통해 연구자들은 8, 24 또는 73mg 용량의 트랄레시니다제 알파가 눈에 띄는 안전 신호 없이 잘 견딘다는 사실을 발견했습니다. 이 치료법은 단일 ICV 주입 또는 5주에 걸쳐 매주 1회 주입으로 투여되었습니다.

연구자들은 이 치료법이 4시간에 걸쳐 천천히 주입되는 표준 주입 또는 5분 주입으로 투여될 때 유사하게 내약성이 우수하다고 지적했습니다. 볼루스(bolus)라고 불리는 짧은 주입은 훨씬 더 짧은 시간에 동일한 양의 약물을 전달합니다.

마지막으로 연구자들은 두 가지 새로운 치료법의 효과를 조사했는데, 각각은 약물을 체내로 운반하기 위해 서로 다른 매개체를 사용했습니다. 둘 다 잘 견뎌냈습니다.

ICV 주입은 트랄레시니다제 알파가 주입되는 구멍을 채우는 체액인 뇌척수액(CSF)의 백혈구 수 증가와 관련이 있었습니다. 이러한 세포는 트랄레시니다제 알파 용량이 증가함에 따라 증가했지만, 위약을 투여한 동물에서도 나타났습니다(차량에만 해당).

ICV 주입을 전달하는 튜브(카테터)가 배치된 부위를 따라 일부 뇌 병변이 관찰되었습니다. 다른 세포 변화도 카테터 배치와 관련이 있습니다. 여기에는 면역 세포 침윤, 염증, 흉터, 조직 사멸 및 응고된 혈액이 포함됩니다.