염증 자극은 동맥에서 헤파란 설페이트의 이탈을 유도하지만 정맥 돼지 내피 세포에서는 그렇지 않음을 유도하여 차별적인 전염증 및 응고 촉진 반응을 유도합니다

Aug 25, 2023

Scientific Reports 13권, 기사 번호: 4483(2023) 이 기사 인용

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내피 기능 장애는 전염증성 및 응고 촉진성 내피 세포(EC) 표현형으로 정의되는 혈관 손상의 초기 현상입니다. 내피 당종의 파괴가 혈관 손상과 연관되어 있지만, 다양한 염증성 자극이 당종에 어떻게 영향을 미치는지, 동맥과 정맥 세포가 다르게 반응하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 3D 원형 채널 미세유체 시스템을 사용하여 우리는 돼지 동맥 및 정맥 EC에서 내피 글리코칼릭스, 특히 헤파란 황산염(HS)을 조사했습니다. 헤파란 설페이트(HS)/글리코칼릭스 발현은 정맥 EC의 정적 조건에서 이미 관찰되었지만 동맥 세포에서는 흐름 의존적이었습니다. 또한, 염증 신호로 자극한 후 HS/글리코칼릭스 반응을 분석한 결과 동맥 EC가 아닌 정맥 EC가 HS 발산에 저항성이 있는 것으로 나타났습니다. 이 발견은 분리된 돼지 혈관에서도 관찰되었습니다. 정맥 EC에 대한 HS의 지속성은 종양 괴사 인자 α 또는 지질다당류로 자극한 후 보체 침착 및 응고 형성을 방지하는 반면, 이종 발생 활성화 후에는 글리코칼릭스 매개 보호가 관찰되지 않았습니다. 대조적으로, 염증성 손상 없이도 동맥 세포에서 HS 발산은 전염증성 및 응고 촉진 표현형을 유도하기에 충분했습니다. 우리의 데이터는 동맥 및 정맥 EC의 이형 반응이 부분적으로 동맥 및 정맥 혈전 염증성 장애에 표적 치료법이 필요함을 시사하는 뚜렷한 HS/글리코칼릭스 역학에 기인함을 나타냅니다.

내피 세포(EC)는 혈관의 내부 라이닝을 구성하며 혈관 항상성을 조절하고 항염증 및 항응고 혈관 표현형을 유지하는 데 중요합니다1. 혈관 장애에서 이러한 항상성은 내피 기능 장애로 인해 방해를 받습니다.2,3 이는 혈관 완전성 상실 및 투과성 증가4, 산화질소(NO)5와 같은 혈관 활성제의 방출 감소, 혈전 형성6 및 표면 발현의 변화로 이어집니다. 백혈구 상호작용에 영향을 미치는 접착 분자7,8. 내피 기능 장애는 EC의 내강 표면을 덮고 있는 단백질과 당의 보호층인 내피 당칼릭스의 탈락과 밀접한 관련이 있습니다9. 내피 글리코칼릭스의 주요 구성 요소는 신데칸과 같은 프로테오글리칸이며, 헤파란 설페이트(HS)와 같은 글리코사미노글리칸 측쇄가 풍부합니다. 안티트롬빈 III(ATIII), C1 억제제 또는 인자 H와 같은 많은 조절 혈장 단백질은 HS 결합 도메인을 갖고 있으며 이를 통해 당칼릭스와 상호작용합니다. 보체 조절 단백질 인자 H가 글리코사미노글리칸을 통해 세포 표면에 결합하는 것은 과도한 보체 활성화를 방지하는 데 중요합니다. 반면, ATIII가 내피 글리코칼릭스에 결합하면 응고 단백질 인자 XIa에 대한 억제 활성이 강화되어 응고 연속단계의 활성화가 차단됩니다15. 또한, 글리코칼릭스는 과도한 백혈구 부착을 억제하여 백혈구 이동 및 조직 염증을 감소시키는 EC 표면에 비부착성 보호막을 형성하는 것으로 제안되었습니다. 따라서 내피 당세포, 특히 HS는 항염증 및 항응고 환경을 유지함으로써 혈관 항상성을 조절하는 데 중요한 역할을 합니다. 내피 당세포의 손실은 많은 장애에서 설명되었습니다17. 예를 들어, 고혈압, 당뇨병, 비만과 같은 심혈관 위험 요인과 동시에 발생하는 내피 기능 장애는 세포 표면의 내피 당질체 손실, 혈전증 발생 증가 및 질병 진행과 직접적으로 연관되어 있습니다.

Glycocalyx 흘림은 이식 중에도 발생하는데, 이는 이식편의 생존율 저하 및 조직 거부와 관련이 있습니다19. 이는 부분적으로 헤파라나제 및 매트릭스 메탈로프로테이나제 9(MMP9)와 같은 단백질 분해 효소를 상향 조절하는 전염증성 사이토카인 TNFα20의 높은 수준에 기인합니다. 이는 세포 표면에서 프로테오글리칸과 HS를 절단하여 혈관 완전성과 혈관 거부를 방해합니다22,23. 최근 인간 장기 기증자가 부족하기 때문에 연구에서는 서로 다른 두 종 사이의 조직이나 장기를 이식하는 이종이식(xenotransplantation)에 관심을 집중하고 있습니다. 돼지는 현재 가장 유망한 장기 기증자로 간주됩니다. 이종 이식에서, 기증자 돼지 EC 표면의 당 잔기를 표적으로 하는 미리 형성된 수용자 항체는 글리코칼릭스 흘림, 보체 침착 및 내피 기능 장애를 유도하여 궁극적으로 장기 거부로 이어집니다24,25,26.